JTO发表 | 中国首个三代EGFR-TKI首次人体试验结果发布,使用ylzzcom永利总站线路检测朗清探索耐药机制

发布时间:2019-08-26

Highlight

 

  • 2018年4月,JTO在线发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授关于AC0010的研究,这是第一个来自中国的三代EGFR-TKI新药的首次人体临床试验结果:在接受AC0010≥350 mg/天的剂量级治疗的患者中,客观缓解率(ORR)达到了50%。
  • 该研究使用ylzzcom永利总站线路检测朗清®产品探索了AC0010的耐药机制为BRAF_V600E突变、ROS1融合、MET扩增、ERBB2扩增等,同时检测的T790M基因也显示,AC0010可以全程抑制EGFR-T790M的活性。

 

随着机制研究的深入和NGS的临床应用,我们发现许多NSCLC患者携带致癌基因驱动突变,可以通过ylzzcom永利总站线路检测的手段鉴定出治疗靶点,与传统的化疗方法相比,增加了治疗选择、改善了生存质量且提高了安全性。

 

在亚洲,30%-40%的NSCLC患者有EGFR突变(非亚洲患者为10%-20%),吉非替尼、厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的上市显著提高了这部分患者肿瘤应答率和无进展生存期(PFS)。然而,患者最终都会对一代EGFR-TKIs产生获得性耐药,其中50%-60%的患者出现了20号外显子的EGFR-T790M突变,目前在药物研发领域,针对该位点的三代EGFR-TKI抑制剂的研发已经进入了群雄逐鹿阶段。

 

本文所介绍的由中山大学附属肿瘤医院张力教授发表于Journal of Thoracic Oncology(IF:10.336)研究,正是第一个来自中国的三代EGFR-TKI新药AC0010(艾维替尼)的首次人体临床试验结果。AC0010为我国自主研发的第三代EGFR抑制剂,已于2018年6月在中国递交NDA申请,8月获得NMPA优先审批资格。

 

 

AC0010是一种基于吡咯并嘧啶的不可逆EGFR抑制剂,其结构与基于嘧啶的Osimertinib不同。临床前研究表明,AC0010可以选择性抑制EGFR-T790M活性,同时不影响野生型EGFR,这有力支持了将AC0010作为新的第三代EGFR-TKI来使用。

 

 

该研究入组了52例18-75岁之间的晚期/复发的NSCLC患者,这些患者都在一线EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼/伊可替尼)治疗后出现继发性耐药和疾病进展,87%的患者出现EGFR-T790M突变。试验设置了9个剂量坡度:50mg,Qd;100mg,Qd;200mg,Qd; 350mg,Qd; 175mg,Bid; 250mg,Bid; 550mg,Qd; 300mg,Bid; 200mg,Tid(Qd, once daily; Bid, twice daily; Tid, thrice daily; 具体见上图)。

 

研究结果

 

  • 不良反应

 

 

在这些患者中,最常见的不良反应是腹泻(75%)、皮疹(48%)、丙氨酸转氨酶升高(44%)和天冬氨酸转氨酶升高(38%),中位持续时间为腹泻4天,皮疹23天,转氨酶水平升高16天。在转氨酶水平升高的病例中,大多数(74%)为一级或二级,持续时间短暂且78%的患者在30天内未经相关治疗就痊愈了。10名患者(19%)出现3级或以上怀疑与药物有关的不良反应,但整体安全性值得欣慰。

 

  • II期临床推荐剂量

 

 

在100-550mg剂量范围内,AC0010的药物代谢动力学与药物剂量成比例关系,中位血浆半衰期为8小时左右,单次给药350mg达到饱和,每日两/三次给药比每日一次给药提供更高的AUC和Cdrop。基于药代动力学分析结果,AC0010的II期临床推荐剂量建议每日给药2次,每次药300mg。

 

  • 疗效

 

 

该试验试验的总体有效率(ORR)为36.5%(19例),疾病控制率(DCR)为75.0%(39例),13例患者(25%)出现疾病进展(2例无法评估),34例患者(65.4%)肿瘤负荷减轻。每日用药≥350mg的患者ORR可以达到50%,每日两次或三次给药组的ORR高于每日一次给药组(ORR分别为52.4%、50.0%和44.4%),且T790M突变患者的ORR显著高于无T790M突变的患者。

 

耐药性探索

 

该研究使用ylzzcom永利总站线路检测朗清®panel探索了AC0010的耐药机制,朗清®包括168个基因,其中63个基因与肺癌发生发展生物学原理及个性化治疗方案高度相关,105个基因在肺癌中频发突变,并经过Adelos、Benefit等多个大型临床实战验证,能确保检测结果的准确可靠。

 

 

这个分析纳入了17例出现获得性耐药的患者(获得性耐药定义为治疗中达PR或SD≥6个月后出现进展),这些患者最佳疗效评估(PR或SD)时T790M丰度显著低于基线。因为PD时T790M丰度并无反弹,提示AC0010可以全程抑制T790M活性,对T790M具有特异性。NGS结果也显示,BRAF_V600E突变、ROS1融合、MET扩增、ERBB2扩增等均为AC0010耐药的机制,未发现EGFR C797S突变。

 

小结

 

2015年11月,AZ的Osimertinib以极佳的II期临床数据获FDA批准,成为全球第一个治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的药物,现在全球针对该位点,处于活跃状态的、I期临床之后的在研药物多达十余个,在如此激烈的竞争下AC0010的表现着实让国人欣慰。目前,AC0010已于2018年8月获得优先审批资格,相信未来可以为许多一代EGFR-TKI耐药的患者带去新的治疗选择。

 

全面耐药机制的探寻依赖于采用规范且准确的NGS技术,ylzzcom永利总站线路检测一直持着极其严谨、负责的态度参与本次研究,未来我们将继续携手临床专家和药物研发机构,提供国际领先的NGS检测技术,让更精准、全面的基因突变信息服务于中国的肿瘤患者。